(一)国外兽药的研发情况
国外兽药(主要是化学药物)自20世纪90年代持续增长,增长率在3%以下(不像人们想象的那样发展迅速)。许多兽药公司发展缓慢,合并现象时有发生。新药研发的速度不到1%,造成这种状况的原因主要有以下几种:畜禽产品市场不景气;抗菌药物促生长添加剂的前景不容乐观,如欧洲自2006年起已禁止使用维吉尼亚霉素、螺旋霉素、磷酸泰乐菌素和杆菌肽锌(欧盟国家禁止使用的仅仅是兽药作为饲料添加剂,而抗生素作为兽药来预防和防治动物疾病还在使用)造成对整个兽药市场的影响;兽药与饲料添加剂在动物性食品中的残留毒性成为全球关注的焦点;几年来抗生素的耐药性问题已经被提到议程上,美国FDA2002、2003年已禁止恩诺沙星用于禽类,所以笔者认为沙星类的药物前景不容乐观。尤其是我国沙星类的药物开发、使用较多,像氧氟沙星这样的人用药在兽医临床上的大量使用是一个很大的问题。
国外兽药的研发特点是食品动物用药相对较少,宠物用药(研发、使用)增多,抗寄生虫药物增多,抗菌药物减少;比较重视复方制剂和新制剂的研发,其主要原因是国外的食品动物以牛为主(如美国、澳大利亚),再就是宠物药占了保健品市场三分之一以上的份额,且这两类动物都是以防治寄生虫病为主,所以国外近几年开发的抗寄生虫药物较多,这是近几年国外兽药研发的突出特点。此外,新药的研发需要投入大量的人力、物力和财力,一个新药的诞生需要花费数十亿美元,投资风险很大,相对来说药物新制剂比较少,像控释、透皮、靶向等研发技术投入比较少。
(二)国内兽药的研发情况
1.目前我国兽药的研发现状
截至2004年,农业部共批准一、二、三类新兽药199种,批准新生物制品134种。在国内批准的这199种新兽药中,抗生素类占23%,驱虫类占27%,药物添加剂及促生长剂占3%,合成抗菌药占26%,抗球虫药占6%,消毒剂占7%,其它占8%。其中,三类新兽药占95%,说明我国新兽药的开发主要是以仿制为主的。
1995年、1996年我国新兽药的研发较多,最近几年的研发速度相对较慢,主要是和近几年的畜牧业行情有关,而且目前审批兽药时比较重视兽药的安全性问题(对环境、人体的安全问题),在某种程度上企业暂时还没有相对的财力来做这方面的研究,因此,导致新药的研发速度较慢。
新兽药制剂研发能力较弱,基本上为仿制药 到目前为止,我国已批准的一类新兽药只有三个,分别是海南霉素(抗球虫药物)、乙酰甲喹(抗菌药)、喹烯酮(抗菌促生长剂)。
开发的兽药制剂和剂型种类单一 我国的兽药品种非常少,而且兽药剂型也非常少,兽药原料产品出来以后主要是做成粉剂、散剂、口服液、预混剂和普通注射剂,新开发的剂型还是比较少。我国原料药种类比较少,而开发的药物剂型又比较少,所以说,我国的兽药种类较少。目前我国研究开发的药物主要用于食品动物,其中60%以上的药物为抗菌药物,其它药物如抗寄生虫类药物发展相对缓慢。
中兽药和中西复方制剂品种繁多,但技术含量很低 今年上半年,地标升国标的中药产品很多,但是技术含量很低,大多采用传统的工艺生产。我国中草药已有几千年的历史,到目前为止已经开发了很多中药配方,但技术含量低、工艺简单疗效不确实。
受我国国情影响比较大 20世纪80年代,我国开始大力发展养禽业,所有兽药几乎都是禽药,上世纪90年代集约化业、水产养殖业有了长足发展,因此,猪药、水产用药随之发展。现在奶牛业有了很快的发展,所以用于奶牛的药物将有所发展。
2.目前我国兽药企业的研发现状
我国兽药企业数量多,但规模小、生产水平低,很突出的问题就是重复生产,一种产品一种剂型有上百家厂家生产(包括一类二类新兽药),一个产品可能好几个厂家同时申报,最典型的就是黄霉素的例子。但是像欧盟国家,一个产品只允许一个厂家生产;新兽药新制剂创制能力很弱,除了少数企业外,大部分企业能力有限,兽药质量水平相对较低,这些年我国也开发了一些奶牛用药物,比如治疗乳腺炎、子宫内膜炎的药物,但多为仿制,与国外的产品相比,从疗效尤其是安全性方面差的很远,比如乳房炎的注入剂,用于治疗泌乳期奶牛的乳房炎,国外大多数药物的弃奶期为3-6小时,而使用国内药物的弃奶期较长。
目前我国排在前10位的动物药品生产企业年均产值仅为几亿元人民币,而世界上动物药品生产企业排在前20位的年产值均达3亿美元。
二、我国的兽药研发思路
借鉴国外已有或正在研发产品的技术,合理仿制新药 我国未来几年内新兽药的研发还是以参考或仿制国外兽药为主。2003年以后,我国已经从专门的文献中利用专业信息,获取研发线索,大大缩短了上市周期。动物专用的抗菌药和抗寄生虫药应是今后兽药研发的主导方向,抗菌药物中半合成抗生素像氟苯尼考等的研发应是今后的热点。目前抗寄生虫药物中主要是阿维菌素,以后通过对阿维菌素及其衍生物进行结构改造(如伊维菌素、多拉菌素等),获得广谱抗内外寄生虫药仍将是今后的热点。
从动物或植物中发掘活性物质,作为先导物,通过化学合成的方法,开发新兽药 根据酶、受体、离子通道、核酸等潜在的药物作用靶点,再参考其内源性配体或天然底物的化学结构特征来设计药物分子,以发现选择性作用于靶点的新兽药。
另外,可以从传统的中兽药中筛选有效药物,进行有效成分的单体分离,确认化学结构并以该分子作为先导物,通过化学合成的方法开发新药。
对现有药物进行结构改造,通过定量构效关系(OSAR)研究,获得新药信息 以现有药物为模板分子,根据生物学作用机制及应用计算机辅助设计的方法,设计全新结构的化合物,研究所涉及的化学反应及结构与活性的关系,不断再设计-合成-构效关系-再设计-再合成的系统研究循环中,找出高活性的先导化合物,为今后新兽药的研究奠定基础。
关注微生物制剂、酶制剂(如葡萄球菌酶)等的研发 益生菌、噬菌体、抗菌肽、细菌素(如溶菌酶)、寡聚糖、糖萜素以及酵母细胞壁制剂的研发符合人类对无药物残留食物的需求,必将在未来的养殖业中发挥重要作用。但要重视安全,尤其是对环境的安全。目前国内的少数厂家已经在研发此类产品,并且表现出了很好的前景。
加强对新制剂的研发 应大力开发抗菌药物和抗寄生虫药物的缓释剂、长效控释剂以及透皮吸收剂,开发具有导向和延效作用的靶向给药和定位给药制剂(如脂质体、微囊制剂)。兽药和人药相比,动物一般是群体给药,首先要给药方便,尽量减少动物应激,比如注射剂,如果一天打两针,连用3-7天,会对动物造成很大的应激。同时开发局部给药剂如乳房注入剂、子宫注入剂等,虽然这些剂型不是非常新,但是落实到每个兽药企业都非常重要,近些年来奶牛业发展非常迅速,但奶牛病是一个世界性的难题(像奶牛乳房炎、子宫内膜炎和蹄病,尤其是乳房炎和子宫内膜炎),所以笔者认为针对这些疾病的药物,将来会有很大的发展前途。
加强开发药物添加剂中的微粒剂,药物添加剂混合到饲料中做顶混剂时,建议用微粒剂,这样流动性比较好,稳定性也较好,产品质量就会提高。
兽用复方制剂的研发 兽用复方制剂的研发在我国是一个敏感的话题,在今年的地标升国标工作中也发现了很多问题。目前国内复方制剂很多,但大多没有合理的组方依据,也没有相应的足以能够支撑这个产品的科学资料,并不是我们国家不主张复方制剂的开发,但必须有足够的资料。
开发复方制剂可以借鉴国外文献和国外已上市复方制剂的基本组成、构成成分,有了这些资料再去研发可能会缩短研发时间,在组方上可以找到很多已经证实过的依据,如果自己来做要耗费很大的精力。
开发中草药复方制剂,要注意发掘经典处方,利用现代科学技术,对行之有效的方剂进行研究,进一步探索各组方在复方中所起的作用,并进行选优配比,创造出作用更全面、副作用更小的新型中药。
三、研发时需注意的问题
合理使用专利信息,要避免专利侵权 兽药仿制仍然是我国兽药开发的主要途径,但国内企业一定要了解国外专利情况,合理开发新兽药。同时要善于利用国外的药物专利,开发新的兽药和制剂,但要规避处于兽药保护期的专利兽药。国内企业在仿制国外产品时要注意避免重复研制,否则经济效益低下,如黄霉素进入我国后就有近10家制药企业同时申报,产品一上市就互相排挤,造成经济效益低下。
植物(中草药提取物)与天然活性物合成品的安全性问题 人工合成品不能完全替代中药或植物提取物,后者往往含有多种有效成分,机制非常复杂,目前尚未清楚。例如牛至油,目前国内有多家企业在生产牛至油,但相当一部分牛至油是合成品,不是天然的。牛至油中有七八种活性成分,除了一两个成分是天然的,其余成分全部是合成的,尤其是添加剂市场。安全性问题和药物残留方面也要注意,中药和中药提取物并不是像人们想象的那样,没有副作用,没有残留,中药也是有残留的,一个很出名的人医的调查显示,中药中至少有50多种有强烈的致癌物质,所以中药并不是绝对安全的。
研发微生态制剂时首先要考虑菌株本身产生的次级代谢物问题 这些年大家都在关注抗生素出现残留的问题,于是都开始研制微生态制剂和酶制剂,尤其是微生态制剂,但是,在研发微生态制剂时要考虑菌株本身产生的次级代谢物问题。笔者认为这些年动物性食品产生的问题,可能和这些产品有关系。众所周知复方微生态制剂中有70、80种微生物,而抗生素就是微生物发酵产生的,把这些微生态制剂添加到饲料当中,在某种条件下其中的某种微生物就可能产生少量抗生素,如这些年在出口欧盟的产品中出现的药物残留问题,有氯霉素类等药物的残留很可能就是这个问题。所以研制这类产品时首先要考虑菌株本身的安全性问题,如诱变频率,储藏过程中是否产生抗生素类物质,另外,还要注意这类产品的稳定性问题,因为动物采食以后必须要存活,并保证这些菌株在长期使用后亦不会发生突变,进而对动物环境产生危害。
研发兽用复方制剂首先要有明确的组方依据 这是复方制剂能否得到专家认可的主要原因、是不能得到新药证书的重要依据。兽用复方制剂药代、残留消除、休药期等试验资料必须具备,例如应用一种药物时,如果它的停药期为5天,但当两种或三种药物放到一起的时候,他们之间会产生相互的影响,所以组成的复方制剂的停药期不一定是5天。这种影响会表现在药效学方面和药代学方面,所以一种药物使用时有一套相关的资料,并不等于制成复方制剂后还是这套资料。当复方制剂之间的相互作用改变了药物在动物体内的过程之后,停药期也会改变,所以复方制剂研制出来后重要的是要告诉用户,停药期是几天。但并不是组成这个复方制剂的几种药物的哪个停药期都可以。
长效制剂要有休药期依据 长效制剂在动物体内的动力学过程受到剂型的影响,因此存在很大的差异,导致药物及其代谢物在动物组织内停留的时间不一样,因此,必须对长效制剂进行靶动物残留消除规律研究,制定合理科学的休药期,为临床用药提供依据。
药物研发时还应重视对生态环境的影响,从生态系统的角度出发研究兽药对环境的效应,尤其是在生态系统中富集、迁移、转化等环境行为。此外,加强研究药物对鱼体或其它经济类动物和虾类的慢性毒性、生殖毒性、免疫毒性等也是非常必要的。例如在1995年我国大的养殖场周围环境、正常菌群均被破坏,就和大量抗生素使用有关。
另外,我国兽用抗菌药物的使用占主要地位,但细菌耐药性的问题日益受到关注,抗寄生虫药仍以驱体内寄生虫和抗球虫药为主,抗奶牛细菌性感染药物的使用量持续增长,但对这类兽用药品质量和安全性要求应更高,国产兽用复方制剂和长效制剂的使用已经受到影响,宠物用药主要依靠进口或使用医用产品,国内产品寥寥无几,因此,目前我国的兽药使用现状决定了我国兽药的研发思路。