当病毒经口腔或鼻腔途径感染，病毒都被吞咽进入消化道，主要存在病猪的小肠黏膜（空肠和回肠），肠内容物和肠系膜淋巴结中。含有病毒的空气飞沫可通过呼吸道感染，并在鼻腔黏膜和肺组织中复制到很高滴度，但最重要的感染途径是消化道。
TGEV能抵抗低pH和蛋白水解酶而保持活性，到达肠内的病毒在小肠上皮细胞内及结肠的某些部位增殖，引起小肠黏膜上皮细胞变性、坏死、脱落和小肠绒毛萎缩，使小肠黏膜的分泌与蠕动性能破坏、酶活性下降，使肠壁通透性异常，致使电解质和营养成分分解与吸收异常和不平衡。造成肠内渗透压升高而发生脱水和腹泻。尤其是由于局限于小肠黏膜上皮乳糖酶类的产生受到阻碍，而使双糖类的分解吸收停止，从而加剧了腹泻。同时，由于小肠绒毛缩短，肠隐窝细胞分裂活跃，分泌亢进，使腹泻加剧。此外，消化吸收失衡而肠内容物异常发酵，产生大量酸性产物与毒素，使肠蠕动进一步增强也是腹泻的原因。
小肠绒毛短缩的程度与病原的强弱有密切关系。绒毛的长度与肠隐窝的深度之比，正常猪是7:1，但在发生猪传染性胃肠炎时，可萎缩到1:1，在猪流行性腹泻时，可萎缩到3：1；在病原性最弱的轮状病毒感染时，只在绒毛的尖端有轻度的萎缩，这也就是这三种病毒在单独感染时，其临床症状严重程度有所不同的原因。当传染性胃肠炎病毒胃肠上皮细胞时，使感染病毒的柱状上皮细胞很快变性、坏死、脱落，小肠绒毛明显短缩，绒毛基部上皮增殖修复，由未成熟的扁平或立方上皮替代脱落的柱状上皮。由于上皮的损伤和肠黏膜表面积减少，导致肠管的消化吸收障碍和肠壁的渗出增加，大量食物和液体积留在胃肠内，胃肠扩张，胃肠壁变薄，临床表现上腹泻、呕吐和脱水。机体电解质失衡，很快发生酸中毒，造成心肾功能衰竭死亡。
